Lyf gangsett með útfjólubláu ljósi!

Heilsubúðir selja fæðubótarefni sem heitir inósítól (cyclohexan-1,2,3,4,5,6-ol). Inósítól myndast náttúrlega í líkamanum okkar. Inósítól, bundið fosfati, má finna í himnum fruma í mannslíkamanum. Miðlar það boðum yfir frumuhimnu. Ekki eru öll inósítól eins; til eru mismunandi rúmhverfur inósítóls, eins og mismunandi form þess heita. Líkaminn notar eina rúmhverfu inósítóls til að miðla skynjun á söltu bragði til taugafruma. Sú rúmhverfa inósítóls er reyndar sæt á bragðið, ef hún er borðuð sem fæðubótarefni!

Uppfinning: Ljósvirkjaður, flúrljómandi hemill fosfóinósítíð 3-kínasa

Vísindamen við Peking Union Medical College sérsmíðuðu efni sem má virkjað með því að brjóta það í tvennt af ótrúlegri nákvæmi með útfjálublárri geislun einni saman.

Á hemill er fest bæði flúrljómandi efni, sem endurvarpar útfjólubláu ljósi í sýnilegum lit, og skjöldur sem stöðvar hemilinn. Skjöldinn má brjóta af með því að varpa á hann útfjólubláu ljósi. Þá lýsir efnið. Þá byrjar heimillinn að hamla ensímið fosfóinósítíð 3-kínasa.

Fosfórun inósítóls í krabbameinssjúkum: mátuleg eða yfirdrifin?

Ensímið fosfóínósitíð 3-kínasi hvatar fosfórun inósítóls sem er þegar með fosfat-fitusýruhala. Þá leggst fosfat á aðra eða báðar meta-stöðurnar, miðað við staðsetningu fosfat-fitusýruhalans. Á inósítólinu má fyrir vera þriðja fosfatið, og fjórða þess vegna, svo lengi sem ekkert er í para-stöðu við fosfat-fitusýruhalann. Þessi hvataða fosfórun er óeðlilega mikil í krabbameini. Endurtekið hefur verið reynt að hemja mein með því að hamla þessum hvata, með víðtækum aukaverkunum. Allskonar boð sem stýra frumubúskap eru nefnilega borin yfir frumuhimnuna sem fosfórun inósítóls með fosfat-fitusýruhala. Til dæmis er boðið frá insúlíni borið yfir frumuhimnuna með þessari fosfötun. Yfir stendur leit að mátulegum skammt, sem hemur krabbamein án þessa að valda of mikilli sykursýki, bragðtruflun og öðrum aukaverkunum.

Gagnsemi

Höfundarnir vilja meina að

[c]onsidering that one of the great challenges faced in clinical practice is to accurately measure the actual drug concentration in the lesion area by a noninvasive method, this approach can have a huge potential in drug discovery by offering a possibility of more effectively tailored dosages in addition to light-triggered drug release in the lesion area.

Ég skil reyndar alls ekki hvernig varpa ætti útfjólubláu ljósi á lyf í meini, án þess að valda hættulegum erfða- og hitabreytingum á umlyggjandi vef. Altént virðist það erfiðara en að sprauta lyfi í meinið. Enda viðurkenna höfundarnir að

[a]s UV light may raise risk for DNA damage, particularly with exposure for a prolonged period of time, and have limitations on tissue penetration, PPGs activated by more biologically benign visible and near-infrared (NIR) light are being advanced significantly

en brjóta svo sjálfir skjöld af efni með engu öðru en útfjólubláu ljósi. Hvað þá að þurfa að halda útfjólublárri geislun áfram stöðugt til að fá efnið til að lýsa. Og hvernig á það ljós svo að komast úr meininu?

Niðurstöður rannsóknar

• Draga má úr hömlun kvínasólín hemils á fosfóínósitíð 3-kínasi um 99% með því að bregða yfir hann skjöld með þekktri aðferð.
• Brjóta mátti skjöldinn smám saman á klukkutíma.
• Eftir því sem skjöldurinn brotnaði niður í útfjólubláa ljósinu, þá losnaði smám saman flúrljómandi efni sem hafði einnig verið komið fyrir hjá hemlinum, undir skildinum.
• Fimm mínútum eftir að lýsing hófst, þá tók óskaddaður hemill einnig að koma undan skildinum, og hélt áfram að losna í minnst klukkutíma.

Vísindagreinin

Hua Tian, Shen You, Tianning Xiong, Ming Ji, Kehui Zhang, Lin Jiang, Tingting Du, Ying Li, Wenqian Liu, Songwen Lin, Xiaoguang Chen, and Heng Xu. Discovery of a Novel Photocaged PI3K Inhibitor Capable of Real-Time Reporting of Drug Release. ACS Medicinal Chemistry Letters 2023, 14 (8), 1100-1107. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00240